AZD7648 - Onkologia CRISPR Cas efekty uboczne

Substancja potencjalnie pomocna w onkologii - AZD7648, pomocna przy edycjach CRISPR-Cas niestety może skasować duże części genomu. 

Naukowcy z ETH Zürich odkryli poważne skutki uboczne stosowania cząsteczki AZD7648 w połączeniu z technologią edycji genów CRISPR-Cas9. AZD7648, inhibitor szybkiego, ale niedokładnego mechanizmu naprawy DNA, miał na celu zwiększenie precyzyjnej naprawy homologicznej, co teoretycznie powinno prowadzić do dokładniejszej edycji genów. Jednak badania wykazały, że w znacznym odsetku komórek zastosowanie AZD7648 powodowało rozległe delecje tysięcy par zasad DNA, a nawet utratę całych ramion chromosomów, co prowadziło do niestabilności genomu.

Profesor Jacob Corn z ETH Zürich podkreślił, że choć analiza miejsc edycji wykazywała oczekiwane precyzyjne modyfikacje, szersze badanie genomu ujawniało poważne zmiany genetyczne. Odkrycie to rodzi obawy dotyczące bezpieczeństwa stosowania AZD7648 w terapii genowej, sugerując potrzebę ostrożnego podejścia i dalszych badań nad potencjalnymi skutkami ubocznymi tej metody.

Badania nad cząsteczką AZD7648 wskazują na jej istotny potencjał w radioterapii, jednak jej skuteczność jest wysoce uzależniona od równowagi między zwiększaniem wrażliwości nowotworów na promieniowanie a minimalizowaniem szkód w zdrowych tkankach. Mechanizmy działania inhibitorów DNA-PK, takich jak AZD7648, różnią się od inhibitorów PARP, takich jak Olaparib. AZD7648 wyróżnia się silniejszym działaniem radiosensytyzującym, szczególnie w modelach nowotworowych z deficytem BRCA2. Jednak wiąże się to również z wyższą toksycznością w zdrowych tkankach, co ogranicza jego zastosowanie kliniczne.

Zarówno AZD7648, jak i Olaparib zwiększają wrażliwość komórek nowotworowych na promieniowanie, jednak różnią się efektywnością w zależności od stanu komórek. AZD7648 skutecznie działa zarówno na komórki proliferujące, jak i spoczynkowe, podczas gdy Olaparib wykazuje aktywność głównie wobec komórek aktywnie dzielących się. Ograniczona zdolność Olaparibu do zwiększania efektu promieniowania w komórkach spoczynkowych sprawia, że jego wpływ na ogólną kontrolę wzrostu nowotworu jest mniejszy. Te różnice w mechanizmach działania stawiają DNA-PK jako bardziej wszechstronny cel, choć jego stosowanie wymaga precyzyjnej oceny ryzyka dla zdrowych tkanek.

W kontekście odkrycia skutków ubocznych AZD7648 w zastosowaniach CRISPR-Cas9, wyniki badań nad radiosensytyzacją dodatkowo uwypuklają potrzebę ostrożności przy rozwijaniu terapii opartych na naprawie DNA. Tworzenie terapeutycznego balansu między skutecznością a bezpieczeństwem, zwłaszcza w przypadku inhibitorów naprawy DNA, pozostaje kluczowe. Dalsze badania nad optymalizacją tych strategii mogą otworzyć drogę do bardziej precyzyjnych i bezpiecznych metod leczenia nowotworów.

https://phys.org/news/2024-12-side-effect-crispr-cas-gene.html

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S156878642400065X